La selezione immunitaria determina l'antigenicità del tumore e influenza la risposta agli inibitori del checkpoint

Nature Genetics volume 55, pagine 451–460 (2023) Citare questo articolo

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Nel cancro, le forze evolutive selezionano i cloni che sfuggono al sistema immunitario. Qui abbiamo analizzato >10.000 tumori primari e 356 metastasi trattate con checkpoint immunitario utilizzando dN/dS immunitario, il rapporto tra mutazioni non sinonime e sinonime nell'immunopeptidoma, per misurare la selezione immunitaria in coorti e individui. Abbiamo classificato i tumori come immunomodificati quando le mutazioni antigeniche venivano rimosse mediante selezione negativa e l’immunità sfuggiva quando l’antigenicità veniva coperta da una modulazione immunitaria aberrante. Solo nei tumori immunomodificati la predazione immunitaria era collegata all’infiltrazione di cellule T CD8. Le metastasi immuno-escape hanno sperimentato la migliore risposta all’immunoterapia, mentre i pazienti immuno-modificati non hanno tratto beneficio, suggerendo un meccanismo di resistenza preesistente. Allo stesso modo, in una coorte longitudinale, il trattamento con nivolumab rimuove i neoantigeni esclusivamente nell’immunopeptidoma dei pazienti non immunizzati, il gruppo con la migliore risposta di sopravvivenza globale. Il nostro lavoro utilizza dN/dS per differenziare tra tumori immunomodificati e immunoescape, misurando la potenziale antigenicità e, in definitiva, aiutando a prevedere la risposta al trattamento.

Il sistema immunitario modella i genomi del tumore selezionando cloni impoveriti di neoantigeni (immune modificati) o cloni con una strategia di evasione immunitaria che consente l'accumulo di neoantigeni ("immune escaped")1,2,3. Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) funzionano riattivando la predazione immunitaria contro le cellule maligne rimuovendo il "mantello dell'invisibilità" fornito dalla sovraespressione dei percorsi dei checkpoint immunitari, come PD1 e CTLA-4. Gli ICI sono stati ampiamente applicati per trattare il cancro, soprattutto nel melanoma, dove gli studi mostrano uno straordinario tasso di risposta obiettiva del 30%4. Tuttavia, i bassi tassi di risposta per alcuni tipi di tumore e gli effetti collaterali altamente tossici dei costosi trattamenti ICI hanno alimentato la ricerca di biomarcatori predittivi migliori. Ad oggi, i biomarcatori approvati dalla Food and Drug Administration statunitense sono il carico di mutazioni tumorali (TMB), l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e l’espressione di PDL1. Tuttavia, il TMB presenta limitazioni tecniche, tra cui un basso potere predittivo per alcuni tumori, l’assenza di una soglia universale per prevedere la risposta e una forte dipendenza dalla tecnologia di sequenziamento e dalla profondità5,6,7,8. Anche la risposta associata a MSI e l'espressione di PDL-1 sono state messe in discussione, poiché anche i pazienti stabili con microsatelliti (MSS) e PDL-1 negativi possono mostrare un beneficio clinico con il trattamento ICI9,10. Poiché questi parametri trascurano le dinamiche evolutive sottostanti del tumore, ipotizziamo che stratificare i pazienti in base alla selezione immunitaria migliorerà la gestione dei pazienti.

Una metrica evolutiva11,12 comunemente utilizzata per rilevare la selezione negli studi sul cancro è il rapporto tra mutazioni non sinonime e sinonime, dN/dS13,14,15,16,17. dN/dS è stato utilizzato per rilevare i geni driver18, misurare i coefficienti selettivi a diverse dimensioni di clone19 e mostrare la selezione positiva durante le espansioni subclonali20,21. Poiché le mutazioni non sinonime possono anche generare neoantigeni trasformando i peptidi self, che non suscitano una risposta immunitaria a causa della tolleranza centrale22, in peptidi non self, che possono potenzialmente avviare una reazione immunitaria, abbiamo ipotizzato che la selezione immunitaria possa essere misurata calcolando dN/dS sull'autoimmunopeptidoma13. L'autoimmunopeptidoma può essere definito come l'insieme delle regioni genomiche che generano peptidi nativamente esposti al sistema immunitario attraverso il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) individuale. Nonostante la ricca letteratura sulla selezione immunitaria contro i neoantigeni23,24,25,26,27, pochi studi hanno messo in discussione l’applicazione delle previsioni basate sull’MHC per rilevare la selezione immunitaria28, sollevando l’importante questione se la selezione negativa sia veramente assente29, inefficiente durante l’evoluzione somatica30 o computazionale le previsioni sui peptidi leganti MHC sono inadeguate31. Al di là di queste possibilità, l’impatto dell’evasione immunitaria sui segnali di selezione immunitaria rimane inesplorato.

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>